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国内对蒿甲醚(Artemether)的研究

发布者:湖北帝鑫化工制造有限公司  发布时间:2014-12-09  阅读:3307次
青蒿素在胃肠道中不易吸收,生物利用度低,复发率高。此外,它在水及油中的溶解度均小,难以制成适当剂型。1976年全国五二三领导组向我所下达任务,要求改变青蒿素的化学结构,寻找疗效更好,复发率低,易于制成适当剂型的抗疟药物。
    青蒿素在胃肠道中不易吸收,生物利用度低,复发率高。此外,它在水及油中的溶解度均小,难以制成适当剂型。1976年全国五二三领导组向我所下达任务,要求改变青蒿素的化学结构,寻找疗效更好,复发率低,易于制成适当剂型的抗疟药物。在我所五二三任务组内,由植化室对青蒿素的化学结构进行较剧烈的改造,合成室进行结构小改造,制备的化合物由药理室在鼠疟模型上进行抗疟活性试验。植化室原希望通过一系列化学反应发现有效化学基团,但实验证明将分子结构进行剧烈的改变后即失去疗效。植化室研究人员还进行了青蒿素体内代谢转化的研究,希望发现有效结构的线索。但证明口服吸收不好,多以原型药排出体外。青蒿素在人体内代谢后的转化物均无抗疟活性,代谢转化物失去过氧基是失活化过程。合成室研究人员注意到青蒿素分子内的过氧基团,它会起什么作用?他们用鈀碳氢化还原制成脱氧青蒿素,用锂铝氢还原制成二氢青蒿素,发现缺少了过氧基团也就失去了抗疟活性。以后他们又合成了一些简单的过氧化合物,但抗疟效果很低,表明青蒿素母核也是不能忽略的。二氢青蒿素的抗疟效果是青蒿素的二倍,但它的溶解性能没有改善。为此合成室研究人员设计和合成了二氢青蒿素的醚类、羧酸酯类及碳酸酯类三类衍生物。经抗鼠疟试验证明,多数衍生物的抗疟活性超过了青蒿素,如醚类中的甲醚衍生物(SM  224)活性是青蒿素的6倍,乙醚衍生物是3倍;而羧酸酯和碳酸酯类中有不少在10倍以上。在上述三类衍生物中各选出一个抗疟活性最好的化合物,进行大动物毒性试验。由于植化室在进行结构改造过程中,也曾合成过甲醚衍生物,方法更简便,所以即由植化室提供醚类衍生物SM  224,合成室提供羧酸酯类衍生物SM  108及碳酸酯类衍生物SM  242。根据毒性试验结果及它们的稳定性、溶解度及生产成本等因素,选出醚类化合物SM  224作为候选药,定名为“蒿甲醚”。蒿甲醚的油溶性大,易制成油针剂。我所还研究了蒿甲醚的吸收、分布、排泄、药物代谢动力学、对免疫功能的影响、对胚胎毒性和无致畸性以及蒿甲醚在体内的化学转化等,这些资料对蒿甲醚的临床试用提供了依据。   
 

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